临床和BD
2024-02-27
恒瑞医药PD-L1抑制剂阿得贝利单抗与HER2 ADC SHR-A1811联合治疗乳腺癌获批临床
近日，恒瑞医药子公司上海盛迪医药有限公司和苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展阿得贝利单抗联合SHR-A1811用于乳腺癌的临床试验。
根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤。统计数据表明，2020年全世界新确诊的女性乳腺癌患者约有226万例，死亡68.5万例，位居女性恶性肿瘤发病率和死亡率首位[1]。乳腺癌在世界范围内的发病率及死亡率因地区分布而有不同。在我国，2020年中国癌症数据显示，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的9.1%（41.64万）；乳腺癌患者死亡病例约11.72万例。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已位列女性肿瘤发病谱首位。
人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor，HER2）阳性乳腺癌占全部乳腺癌的15%~20%，该类型乳腺癌侵袭性高，易发生转移，无病生存率和总生存率低，预后差[2,3]，约16~22%的早期乳腺癌患者会复发，高达50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移，生存率显著下降，复发或转移性乳腺癌中位总生存时间（OS）仅为2~3年[4]。三阴性（HER2阴性、激素受体阴性）乳腺癌大约占所有乳腺肿瘤的15%，该类型乳腺癌在初诊后的3~5年内远处复发转移风险高，其中位OS约为1年[5]。
在镇痛麻醉领域，恒瑞医药聚焦未获满足的临床需求积极布局研发管线，致力于为患者健康带来新希望。2019年12月，公司创新药注射用甲苯磺酸瑞马唑仑 (瑞倍宁®)上市，此次富马酸泰吉利定注射液上市，标志着公司在镇痛麻醉领域上市1类创新药增至2款。2023年12月，富马酸泰吉利定注射液用于治疗骨科手术后中重度疼痛的上市许可申请也已获国家药品监督管理局受理。同时，公司在该领域还有多个产品正在开展临床试验。
针对经过标准治疗后的晚期乳腺癌，现有治疗虽已取得了一定的疗效，但随着时间的推移，22~25%的转移性乳腺癌患者会发生抗HER2治疗原发性或获得性耐药[4]，因此，探索新型的靶向联合治疗或可为广大的肿瘤患者提供更多选择。
注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物，可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。SHR-A1811目前已开展多项Ⅰ~Ⅲ期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、早期乳腺癌术后辅助治疗等。
阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。阿得贝利单抗注射液（商品名：艾瑞利®）已于2023年3月获批上市，获批的适应症为与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。该产品已被北京、上海、成都等多地纳入“惠民保”特药报销目录。公司现有多项阿得贝利单抗注射液临床研究正在进行，以评估其在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、肝癌等多种实体瘤中的抗肿瘤作用。
HER2 ADC联合免疫治疗协同机制研究表明[6]，HER2受体靶向疗法与免疫疗法有复杂的交互作用（cross-talk）机制，如抗HER2可以促进CD8+T细胞浸润到肿瘤组织，CD8+ T细胞分泌γ干扰素可以增强抗HER2抑制细胞增殖的效应，同时γ干扰素亦可上调PD-L1的表达等，因此SHR-A1811联合阿得贝利单抗治疗或可为晚期乳腺癌患者带来新的临床获益。
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参考文献：
[1]. WHO. International Angency for Research on Cancer, Cancer today: https://gco.iarc.fr/today/home. (2020). Accessed 27 Jan 2022.
[2]. Gonzalez-Angulo AM, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol 2009; 27: 5700-6.
[3]. Onitilo AA, et al. Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival. Clin Med Res 2009; 7: 4-13.
[4]. Choong GM, Cullen GD, O'Sullivan CC. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA Cancer J Clin. 2020;70(5):355-374.
[5]. Waks AG, et al. Breast Cancer Treatment. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.
[6]. Stagg et al. Anti–ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti–PD-1 or anti-CD137 mAb therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 26;108(17):7142-7.