学术新闻
2024-03-12
2024 AAD︱恒瑞自免1类创新药艾玛昔替尼治疗中重度特应性皮炎Ⅲ期研究亮相口头报告
第82届美国皮肤病学会年会（AAD）于2024年3月8日至12日在美国圣地亚哥隆重召开。这是全球皮肤病学领域规模最大、最具影响力的国际盛会之一。3月10日下午，知名皮肤病学专家、北京大学人民医院张建中教授在大会的最新突破性进展（Late-Breaking Research）专场发表口头报告，向来自全球各国的皮肤病专家介绍了恒瑞医药创新药艾玛昔替尼（SHR0302）治疗中重度特应性皮炎（AD）的Ⅲ期研究结果[1]。
“艾玛昔替尼是中国原研的高选择性JAK1抑制剂，是我们在创新药研发领域的重大突破。”张建中教授介绍，Ⅲ期临床研究表明，中重度AD患者使用艾玛昔替尼治疗16周，皮损与瘙痒症状均得到了显著改善，52周的长期随访也证实，药物疗效长期持续，且整体安全性良好。
图1 张建中教授在AAD上进行口头报告
研究背景
AD是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，2019年的数据显示，全球共有1.71亿AD患者[2]。在我国，AD的患病率也不断走高，据统计，1990-2019年间，中国AD患者数增加了25.65%[3]。
AD患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。对于中重度AD，局部药物往往不能很好地控制病情，需要启动系统治疗。传统系统治疗药物主要包括抗组胺药物、免疫抑制剂、系统应用糖皮质激素等，存在疗效不足、安全性欠佳等问题，导致患者依从性不佳、总体控制率较低[4]。生物制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂等创新药物的问世，为中重度AD的治疗打开了新局面。
AD的发病机制主要包括皮肤屏障功能障碍与免疫失调。以IL4/IL13为主的上游Th2型炎症因子是AD发病的关键和核心，下游JAK-STAT信号通路在AD的免疫反应失调中起到重要作用[5]。因此近年来，JAK-STAT通路已经被公认为AD领域极具潜力的治疗靶点。
艾玛昔替尼（SHR0302）是恒瑞医药自主研发的1类新药、新一代高选择性JAK1抑制剂，对JAK1的选择性是对JAK2的16倍。该药物能通过高选择性抑制JAK1，调节IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ和其他参与AD发病机制的细胞因子的信号传导。因其对JAK2的抑制性极低，也能尽量降低发生中性粒细胞减少症与贫血的风险[5]。Ⅱ期临床研究表明，艾玛昔替尼治疗中重度AD效果良好，且耐受性良好[6]，有望在未来为国内广大AD患者提供一项新的治疗选择。
图2 JAK-STAT通路介导AD相关细胞因子的信号转导
研究设计
在本次AAD上，张建中教授介绍了艾玛昔替尼治疗中重度AD的Ⅲ期研究长期结果[1]。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临研究纳入了来自中国与加拿大的53个医学中心的336例中重度AD患者。患者的入组标准包括：
①年龄范围为12-75岁；
②确诊为中重度AD；
③既往使用外用糖皮质激素（TCS）、钙调磷酸酶抑制剂（TCI）疗效不佳或无法耐受，或在筛选前6个月内需要使用系统疗法。
入组患者按1:1:1随机分为三组，分别接受艾玛昔替尼4mg QD（每天给药一次）、艾玛昔替尼8mg QD与安慰剂，共治疗16周，随后是双盲扩展阶段，安慰剂组的患者将按1:1被重新随机分配，进入两个艾玛昔替尼治疗组。
研究的共同主要终点为16周时实现研究者总体评估（IGA）应答与湿疹面积和严重度指数改善75％（EASI-75）的患者比例，长期终点包括52周治疗期内实现IGA应答与EASI-75应答的患者比例、实现最严重瘙痒强度数值评定量表（WI-NRS）应答(WI-NRS改善≥4分)的患者比例与整个治疗期间内的药物安全性与耐受性。
研究结果
在已发布的初步结果中，艾玛昔替尼治疗中重度AD的Ⅲ期临床研究达到了共同主要终点。结果显示，艾玛昔替尼治疗青少年与成人中重度AD患者，对疾病活动度与瘙痒症状的改善显著优于安慰剂，且安全性与耐受性良好。
16周时，艾玛昔替尼4mg组、8mg组与安慰剂组的IGA应答率分别为36.3％、42.0％、9.0％，表明该药物能有效改善中重度AD的疾病活动度。
在改善皮损方面，艾玛昔替尼也展示了显著的疗效。16周时艾玛昔替尼4mg组、8mg组与安慰剂组的EASI-75应答率分别为54.0％、66.1％、21.6％。
艾玛昔替尼还能显著改善受试者的瘙痒症状。16周时，艾玛昔替尼4mg组、8mg组、安慰剂组的WI-NRS应答率分别为37.2％、40.2％与12.6％。
图3 Ⅲ期临床研究主要终点
完成16周的治疗阶段后，共有300例患者进入扩展阶段。最终，258例患者完成了52周的治疗。
皮损持续改善
结果显示，从基线开始持续使用艾玛昔替尼治疗的患者中，第16周到第52周的治疗期内，IGA与EASI-75的应答率仍能长期维持，52周时，艾玛昔替尼4mg组与8mg组的IGA应答率分别为42.3％与40.2％；EASI-75应答率分别为60.6％与55.9％。
瘙痒显著缓解
在瘙痒方面，从基线开始持续使用艾玛昔替尼治疗的患者中，从第16周到第52周的治疗期内，WI-NRS应答率同样维持稳定。52周时，艾玛昔替尼4mg组与8mg组的WI-NRS应答率分别为59.6％与45.1％。
生活质量提高
在从基线开始持续使用艾玛昔替尼治疗的患者中，早在第1次评估时，就观察到了多个患者报告结局（PRO）的显著改善，第16周至第52周的治疗期内疗效持续。52周时，艾玛昔替尼4mg组与8mg组的儿童皮肤病生活质量指数/皮肤病生活质量指数（CDLQI/DLQI）相较于基线的降幅高达-8.3分与-8.5分，特应性皮炎/湿疹自我检查评分量表（POEM）评分的降幅分别为-11.7分与-11.9分。
整体安全耐受
在52周的治疗期间内，艾玛昔替尼4mg组与8mg组不良事件发生率基本相当，且多为轻度，因不良反应导致的停药较少，未报告恶性肿瘤、主要心血管事件（MACE）或血栓栓塞事件，未出现新的安全信号。
总结
张建中教授表示，艾玛昔替尼的成功研发，对国内广大AD患者而言无疑是一个振奋人心的利好消息。这一创新药物的诞生，不仅为患者提供了新的治疗选择，更展现了民族药企在自主创新方面的强大实力，为打破进口药物的垄断局面提供了有力的示范。近年来，中国新药研发企业如雨后春笋般涌现，推出的新药也越来越多，其中不乏领先国际的创新药物。他期待在未来，中国的新药研发取得更多突破，为全球患者提供更多疗效高、安全性好的新药，为祖国争光。
作为植根中国的创新型国际化制药企业，恒瑞医药在深耕传统优势的肿瘤领域的同时，积极开辟新赛道，塑造发展新动能、新优势。目前在慢病领域，公司共有58款创新产品在研，涵盖代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多个领域。
在自身免疫领域，经过多年的沉淀和布局，公司已有10余款产品在研。其中艾玛昔替尼目前已开展了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃等多领域的临床研究，其中绝大多数适应症的临床研究已进入III期临床试验，溃疡性结肠炎和中重度特应性皮炎两项国际多中心Ⅲ期项目正在推进中，强直性脊柱炎、特应性皮炎和类风湿关节炎3项适应症的上市申请均已获得国家药监局受理。2018年，公司将艾玛昔替尼许可给美国Arcutis公司，让公司创新药品惠及全球患者。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，努力守护患者健康生活和生命质量。
备注：
文章来自于恒瑞医药
声明：
1.本新闻公告旨在发布研发注册进展信息，仅供中国境内医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。
2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。
3.本文涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。
参考文献：
[1]. Liu Yanhong et al. Lancet Reg Health West Pac, 2023, 39: 100822.