学术新闻
2023-12-15
2023 ASH精彩回顾︱恒瑞医药海曲泊帕等4款创新药的12项血液学领域研究闪耀国际舞台！
12月9日至12日，第65届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥隆重举行。作为全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液学的国际盛会之一，ASH每年都会吸引来自全球100多个国家的25000余名血液专家参会，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。
本次大会，恒瑞医药自主研发的TPO受体激动剂海曲泊帕、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、JAK1抑制剂SHR0302，及合作引进PI3Kδ抑制剂林普利塞等4款创新药的12项研究入围[1]，其中1项研究入选口头（Oral）报告，11项研究接收为壁报展示。
6项研究入选
新一代TPO-RA药物海曲泊帕大放异彩
海曲泊帕是中国自主研发的新一代口服小分子非肽类血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)药物，在2021年6月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP)成年患者以及对免疫抑制治疗(IST)反应不佳的重型再生障碍性贫血(SAA)成年患者。此外其在肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT)及移植相关血小板减少症等领域也有诸多进展。本次ASH大会，该产品在ITP、再生障碍性贫血(AA)、CTIT、移植后等多个领域共有6项研究成果入选壁报展示，展现了血液学界的认可与肯定。
1.摘要号：1343
海曲泊帕联合环孢素A(CsA)治疗输血依赖型非重型再生障碍性贫血(TD-NSAA)患者的疗效
文章标题：The Efficacy of Hetrombopag Combined with Cyclosporine a in Patients with Transfusion-Dependent Non-Severe Aplastic Anemia
第一作者：宫跃敏(江苏省人民医院)
通讯作者：何广胜(江苏省人民医院)
本研究前瞻性收集24例接受海曲泊帕联合CsA治疗的TD-NSAA患者信息，将仅接受CsA单药治疗的79例患者作为历史对照。治疗24周时,海曲泊帕联合CsA组的总反应率(ORR)为74%, CsA单药组为16%(P<0.001)。海曲泊帕联合CsA组12周和48周的ORR也显著高于CsA组(43% vs 8%, P<0.001; 85% vs 30%, P=0.001)。海曲泊帕联合CsA组达到初始反应的中位时间为11.6周，显著短于CsA单药组(P<0.0001) 。CsA单药组有34%患者转化为重型再障(SAA)，联合组仅为8%(P=0.018)。研究表明，海曲泊帕联合CsA可提高TD-NSAA患者血液学反应的速度和强度，降低向 SAA 转化的风险。
2.摘要号：5005
海曲泊帕联合环孢素A治疗新诊断输血依赖型非重型再生障碍性贫血(TD- NSAA)--一项前瞻性II期研究
文章标题：Adding Hetrombopag to Cyclosporine a to Patients with Newly Diagnosed Transfusion-Dependent Non-Severe Aplastic Anemia — a Prospective Phase 2 Study
第一作者：申舒培(中国医学科学院北京协和医院)
通讯作者：韩冰(中国医学科学院北京协和医院)
研究纳入6个月内诊断为输血依赖性非重型再生障碍性贫血(TD-NSAA)且既往未接受治疗的成人患者28例，给予海曲泊帕联合CsA治疗。结果显示，在3个月、6个月和随访结束时，海曲泊帕联合CsA组和CsA单药组的总反应率(ORR)分别为57.1% vs 16.7%(P=0.001)、68.2% vs 30.0%(P=0.006)和90.9% vs 46.6%( P<0.001)，完全反应率(CRR)分别为10.7% vs 0% (P=0.068)、22.7% vs 10.0% (P=0.217)和36.4% vs 16.6%(P=0.109)。研究表明，海曲泊帕联合CsA可改善新诊断TD-NSAA患者的血液学反应，且耐受性良好，复发率低。
3.摘要号：2721
海曲泊帕或艾曲泊帕联合免疫抑制疗法一线治疗重型再生障碍性贫血的疗效及安全性对比
文章标题：Comparison between Hetrombopag and Eltrombopag Combined with IST As First-Line Treatment for Severe Aplastic Anemia
第一作者：杨文睿(中国医学科学院血液病医院)
通讯作者：张凤奎(中国医学科学院血液病医院)
一项回顾性研究纳入109例接受海曲泊帕(67例)或艾曲泊帕(42例)联合免疫抑制疗法(ATG+CSA)作为一线治疗的重型再生障碍性贫血患者，比较两种TPO-RA的疗效差异。结果显示，在3个月时，海曲泊帕组34例(50.7%)患者获得血液学反应(HR)，9例(13.4%)获得完全反应(CR)；艾曲泊帕组21例(50%)患者获得HR，5例(11.9%)获得CR，无统计学差异(P=0.973)。两组6个月缓解率及至首次缓解的中位时间也相似。安全性方面，接受艾曲泊帕治疗的患者在3个月和6个月时间接胆红素水平明显升高，而海曲泊帕组未见明显升高(P<0.001)。研究表明在标准IST基础上加用海曲泊帕或艾曲泊帕都可获得更深、更快的血液学缓解，而海曲泊帕的肝脏安全性优于艾曲泊帕。
4.摘要号：1216
海曲泊帕联合重组人血小板生成素治疗重症免疫性血小板减少症的疗效观察
文章标题：Effect of Hetrombopag combined with rhTPO in Patients with Severe Immune Thrombocytopenia
第一作者：殷杰(苏州大学附属第一医院)
通讯作者：吴德沛(苏州大学附属第一医院)
这是一项前瞻性、开放标签、单中心研究，评估海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）用于重症ITP患者的短期升板效果。联合治疗后，血小板计数达到30、50、100×109/L的中位时间分别为4.5天、6天、7天。治疗7天后血小板计数中位值达103×109/L，15天后达214.5×109/L。治疗15天内，15%(3例)患者获得部分血小板反应(PLT >50 ×109/L)，85%(17例)患者获得完全血小板反应(PLT >100×109/L)，且安全性良好。研究结果表明早期给予海曲泊帕联合rhTPO治疗可快速提升重症ITP患者血小板计数，避免出血损害。
5.摘要号：3539
海曲泊帕促进异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后血小板植入的有效性和安全性——一项前瞻性、多中心、随机对照临床试验
文章标题：Efficacy and Safety of Hetrombopag in Promoting Platelet Engraftment after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation:A Prospective,Multicenter,Randomized Controlled Clinical Trial
第一作者：冯一梅(陆军军医大学第二附属医院)
通讯作者：张曦(陆军军医大学第二附属医院)
接受allo-HSCT的患者在干细胞回输后第3天随机进入试验组和对照组。试验组：海曲泊帕2.5或5 mg/d；对照组：rhTPO 300 U/kg/d。中期分析结果：两组分别纳入26例受试者，试验组粒细胞和血小板植入的平均时间分别为15.26±3.37天和15.20±4.06天，1例(3.8%)受试者发P=生原发性血小板植入不良(PGF)。对照组粒细胞和血小板植入的平均时间分别为17.38±5.82天和18.18±4.62天，4例(15.4%)发生PGF。与对照组相比，试验组粒细胞(P=0.03)和血小板(0.01)的植入明显提前。血小板输注量，试验组vs对照组：3.92±3.45 vs 6.87±3.93U，P=0.0009。医疗费用支出，试验组(海曲泊帕) vs对照组(rhTPO)：2783.90±1020.04元vs12555.39±5222.33元，P<0.0001。本研究证实海曲泊帕可有效促进allo-HSCT后血小板的快速植入，缩短粒系与巨核系重建的时间差，减少血小板输注量，同时减轻移植患者的经济负担。
6.摘要号：3970
海曲泊帕治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤肿瘤治疗所致血小板减少症的疗效分析
文章标题：Efficacy of Hetrombopag in Treatment of Cancer Therapy - Induced Thrombocytopenia in Lymphoma and Multiple Myeloma Patients
第一作者：陈俊丽(解放军总医院第五医学中心)
通讯作者：黄文荣(解放军总医院第五医学中心)
本研究回顾性纳入60例接受抗肿瘤治疗后发生≥2级血小板减少症的淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者，其中81.7%为3/4级血小板减少症（PLT＜50×109/L）。海曲泊帕中位治疗时间为8天，血小板计数恢复至≥75×109/L、100×109/L的中位时间分别为 7天和9天。海曲泊帕治疗后，第3、5、10天血小板计数均值明显升高，分别为40.9、54.9、94.4×109/L。治疗期间，未发生海曲泊帕治疗相关不良事件。研究结果表明，对于发生≥2级CTIT的淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者，海曲泊帕能够有效提升血小板水平，缩短血小板减少症的持续时间，且安全性良好。
4项研究入选
林普利塞淋巴瘤领域研究重磅亮相
林普利塞是我国首个高选择性PI3Kδ抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，这也是恒瑞医药对外合作产品中第一个获批上市的创新药。本次ASH大会，林普利塞共有4项研究成果入选，其中1项入选口头报告，3项入选壁报展示。
由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科团队牵头开展的“林普利塞治疗R/R 外周T/NK细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的多中心II期临床研究”入选本次ASH大会口头报告环节。在这项R/R PTCL II期研究中，林普利塞单药治疗的ORR达到48% (30% CR)，达到主要终点，并且在PTCL各亚型中均观察到缓解。研究结果表明，林普利塞单药治疗R/R 外周T/NK细胞淋巴瘤获得了较高的缓解率[2]，且具有良好的耐受性和安全性。基于该研究结果，林普利塞新适应症上市申请于今年9月获国家药品监督管理局(NMPA)受理，用于治疗R/R PTCL患者。
林普利塞治疗R/R 外周T/NK细胞淋巴瘤的多中心II期临床研究入选2023 ASH大会口头报告
另外3项入选壁报展示的研究如下：
1.摘要号：1732
林普利塞联合吉西他滨和奥沙利铂在R/R DLBCL的多中心、单臂Ib/II期研究
文章标题：Linperlisib in Conjunction with Gemcitabine and Oxaliplatin in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter, Single-Arm Phase Ib/II Study
第一作者：孙鹏(中山大学肿瘤防治中心)
通讯作者：李志铭(中山大学肿瘤防治中心)
这是一项多中心、单臂Ib/II期研究，入组了39例组织学确认的R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，接受林普利塞80 mg/d口服，联合6个周期GEMOX(吉西他滨1000 mg/m2，IV，第1天，Q3W；奥沙利铂100 mg/m2 IV，第2天，Q3W)，21天一个周期，然后林普利塞单药治疗直至疾病进展、发生无法耐受的毒性或退出研究。截至2023年2月，中位随访24.1个月，ORR达到53.8%，中位至缓解时间为1.3个月(范围：1.2-4.0)，中位DoR为5.7个月，中位PFS为5.4个月(95% CI：1.8-6.7)。中位OS未达到，1年OS为65.5%。该研究结果表明林普利塞联合GEMOX方案在R/R DLBCL患者中显示出良好的安全性和积极的疗效，为进一步探索林普利塞与其他方的联合潜力奠定了基础。
2.摘要号：1722
复发/难治性 B细胞恶性肿瘤患者接受林普利塞单药治疗的Ib期研究
文章标题：A Phase Ib Study of Linperlisib Monotherapy in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies
第一作者：刘薇(中国医学科学院血液病医院)
通讯作者：邱录贵(中国医学科学院血液病医院)
本研究共纳入43例R/R B细胞恶性肿瘤患者，接受林普利塞治疗。截至2023年1月10日，中位随访时间为24.7个月(范围：0.8-30.6)。所有患者的ORR为46.5%，DCR为72.1%。整个患者队列的中位DoR为9.3个月(95% CI：5.4-NR)，中位PFS为8.3个月(95% CI：3.7-NR)。未达到中位OS，1年和2年OS率分别为79.1%和76.7%。研究结果表明，林普利塞在一系列R/R B细胞恶性肿瘤(包括DLBCL、MCL、MZL、FL和SLL/CLL)中均表现出广泛的抗肿瘤活性。进一步证明了林普利塞作为单药或与其他药物联合治疗的合理性。
3.摘要号：1677
PI3Kδ抑制剂林普利塞作为≥3线治疗复发/难治性滤泡淋巴瘤：单臂、开放标签的II期研究的亚组分析
文章标题：PI3Kδ Inhibitor Linperlisib As a ≥ 3-Line Treatment for Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: A Subgroup Analysis of a Phase II, Single-Arm, Open-Label
第一作者：苏航(解放军总医院第五医学中心)
通讯作者：邱录贵(中国医学科学院血液病医院)
本研究纳入了既往入组到开放性标签、单臂的II期试验(林普利塞口服80 mg/d，QD，28天为一个周期)并接受过至少两种全身治疗的来自中国25个研究中心的84例R/R FL患者。比较既往接受过>3线和≤3线治疗的疗效及安全性差异。结果表明，共67例患者达到缓解，既往治疗线数 >3线的ORR为83.7%，既往治疗线数≤3线的ORR为75.6%。与接受≤3线既往治疗的患者相比，接受≤3线既往治疗的患者获得的DCR更高(41[95.3%] vs 37[90.2%])。>3线既往治疗的中位DoR为12个月(95% CI：7.3-15.9)，而≤3线既往治疗的DoR为13个月(95% CI：9.2-NE)。>3线既往治疗的中位PFS为11.9个月(95% CI：9.1-19.4)，≤3线既往治疗的中位PFS为13.3个月(95%CI：8.2-NE)。两组均未达到OS。该亚组分析显示，无论治疗线如何，林普利塞均可使接受至少2种既往系统治疗的R/R FL患者获益。AE耐受良好。有必要进行进一步大规模样本的试验。
各有1项研究入选
卡瑞利珠单抗和SHR0302获血液学界认可
1.摘要号：4447
卡瑞利珠单抗联合苯达莫司汀和吉西他滨(BeGe)治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)的一项II期试验
文章标题：Clinical Observation of Camrelizumab （CAM） Combined with Bendamustine and Gemcitabine （BeGe） in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): A Phase II Trial
第一作者：白敏(山西省肿瘤医院)
通讯作者：苏丽萍(山西省肿瘤医院)
这是一项开放标签、多中心、探索性临床研究，计划入组准备接受自体造血干细胞移植的R/R cHL患者，接受卡瑞利珠单抗联合苯达莫司汀和吉西他滨（BeGe）治疗2个周期。截至2023年5月，共有17例患者入组，其中12例为难治性患者。经2个周期CAM + BeGe治疗后，ORR为94.0%(16/17)，CR率为64.7%(11/17)，PR率为29.4%(5/17)。截至2023年6月，已有7例患者进行了自体造血干细胞移植，1年PFS为86.3%，1年OS为94.1%。该研究结果提示卡瑞利珠单抗联合BeGe方案在R/R cHL患者获得了良好的疗效和可控的安全性，且对干细胞采集无明显影响，值得进一步探索。
2.摘要号：3554
新型JAK1抑制剂SHR0302治疗慢性移植物抗宿主病：一项I期临床试验
文章标题：A Novel JAK1 Inhibitor SHR0302 for Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Phase I Clinical Trial
第一作者：邱慧颖（上海市第一人民医院）
通讯作者：宋献民（上海市第一人民医院）
这是一项开放标签Ⅰ期临床研究。研究纳入了年龄18-70岁且在allo-HSCT后确诊为首发中度/重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、需要全身免疫抑制治疗的患者。cGVHD根据美国国立卫生研究院（NIH）标准确诊。SHR0302的剂量探索采用“3+3”设计，剂量分别为：1mg/d、2mg/d、4mg/d、6mg/d和8mg/d。截至2023年5月，18例患者在剂量递增期间入组，中位随访时间为17.3个月(范围：1.8-31.7个月)。中位持续治疗时间为6.3个月(范围：1.5-23.2个月)，没有患者出现因剂量减少/停药或因不良事件(AE)而死亡的情况。第4周客观缓解率(ORR)和完全缓解（CR）率分别为94.4%和27.8%，第24周ORR和CR率分别为82.4%和64.7%。24个月无事件生存率(EFS)为72.2% (95% Cl：51.4%-93.0%)。8例(44.4%)患者在24周时停用泼尼松，4例(22.2%)CR患者在24周评估前停用了包括SHR0302在内的所有免疫抑制剂。研究结果表明，SHR0302联合泼尼松治疗既往未治疗的cGVHD具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性，提示SHR0302联合治疗有望成为初始cGVHD的最新选择。
总结
本次ASH大会，恒瑞医药12项创新药重磅研究在国际学术舞台精彩亮相，是中国血液学领域研发创新力量的重要展现。作为一家创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，致力于推动医药创新成果惠及更多患者。目前，公司已有13款自主研发的1类创新药、1款自主研发的2类新药及2款合作引进创新药在国内获批上市。另有80多个自主创新产品正在临床研发，270项临床试验在国内外开展。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。
声明：本文仅为展示医学研究最新进展，不代表对于治疗方法和药品的推荐，相关药品的使用请咨询专业医师。
参考文献：
[1].https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/start.html.
[2].非头对头比较.